生物探索
编者按

老有所依”“含饴弄孙“朱颜鹤发”是很多人希望垂暮之年拥有的状态。可惜,伴随着年老,身体机制、免疫能力、器官功能等都会衰退,很多疾病会趁机而入。这其中,也包含了迄今为止尚无治疗对策的阿尔兹海默症(AD)。本专题针对AD概况、最新学术进展、药物研发动态3个模块进行了整理,方便大家对这一疾病深入了解。


 

阿尔兹海默症是造成老年痴呆的主要原因,是让科学家、医生都之头疼、叹息的一种疾病。患者常常得不到及时的护理和必要的关爱,而且诊断、治疗手段有限。

 

1关于AD概况


什么是阿尔兹海默症?



阿尔兹海默症(AD)是一种伴随年龄增长而出现的一种慢性神经衰退疾病,是老年性痴呆最常见的疾病种类,约占痴呆病因的60-70%。在高收入国家,老年性痴呆症是引发死亡的第五大病症,但是它却是最“昂贵”的疾病。有学者认为,它比癌症更可怕。

 

随着老龄化人口的增加,预计2030年,AD患者人数将增加至7000多万。届时,将不仅仅只是患者及其家庭的疼痛,还会给社会造成大量的医疗成本和负担。遗憾的是,我们尚没有找到有效减缓、治疗AD的药物和手段。相比于癌症,阿尔兹海默症的研究落后了25年。

 

为什么会生病?


老年性痴呆症是老年人残疾、依赖他人的主要原因之一,但是它并不是年老的正常情况。也就是说“年老”≠“痴呆”。

 

关于阿尔兹海默症的致病原因一直在研究中,涉及很多因素,例如遗传、外伤、病毒感染、其他疾病等等。对致病机制研究显示,AD主要是大脑和特定皮层下的神经元和突触受到损伤,导致大脑功能区域萎缩,从而表现出智力下降、记忆减弱、语言退化等症状。

 

已有的研究表明,阿尔兹海默症的主要病理特征是老年斑和神经元纤维缠结。其中老年斑是β-淀粉样蛋白(Aβ)沉淀造成,而神经元纤维缠结由Tau蛋白过度磷酸化造成。Aβ在到大脑过度产生,聚集成寡聚体后再进一步形成Aβ纤维,引发神经元突触功能障碍、Tau蛋白过度磷酸化和继发炎性反应,导致神经元变性死亡,最终导致痴呆。

 


症状有哪些?


老年痴呆症对患者的影响并不相同,取决于患病形式和患者个体差异。阿尔兹海默症因为起病隐袭、多发于中老年群体,很多患者及其家属并不清楚真正生病的时间,其各阶段患者的典型症状如下:

 

生病初期:健忘;时间感、判断力丧失;对一些基本的日常生活技能表示迷茫和无措;迷路……值得注意的是,这一阶段常常被患者及其家属忽视。

 

生病中期:记忆进一步受损;时空感能力衰退;沟通障碍增加;不能独立进行室外活动;情绪紊乱、易反复提问……

 

生病晚期:患者近乎晚期依赖他们护理;记忆严重衰退;大小便失禁、四肢僵硬……

 


如何对待痴呆患者?

 

迄今为止,FDA仅批准了5个用于改善症状的药物,包括4个乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂(他克林(副作用过大,如今已不用)、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和1 个天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。另外,我国自行研制用于治疗AD的天然药物石杉碱甲(huperzine A,商品名:双益平) 已在我国临床上应用。

 

AD多发于中老年群体,除了必要且及时的治疗、护理之外,家属和社会需要多给予跟多的耐心、关爱和陪伴。

 

科学家们认为对待老年性痴呆症最理想的医护方式是预防,做到哪怕不能根治也至少能延缓疾病的时间和严重程度。对于一些慢性疾病,例如糖尿病、高血压、肥胖、抑郁等疾病的致病因素多加注意和避免。另外,规律的锻炼、愉悦的心情、戒烟戒酒……都是预防老年痴呆的良好生活方式。

 

2关于最新进展


8万例的全基因组关联研究印证阿尔兹海默症是免疫病



一个国际合作组织对85000个受试者的DNA进行分析,在阿尔兹海默病全基因组关联研究中发现了三个新的基因变异,这些基因变异均指向大脑的免疫细胞。(详细

 

华人科学家发现阿尔兹海默症的源头或可追溯到出生前

 


来自加拿大不列颠哥伦比亚大学(University of BritishColumbia)的宋伟宏教授团队和重庆医科大学附属儿童医院的李廷玉教授团队,在阿尔兹海默病开始的时间这个问题上,有了最新的惊人发现:如果胎儿或新生儿没有获得足够的维生素A,导致阿尔兹海默病的生物化学反应可能在婴儿还在子宫内或刚出生后就开始了。

 

大脑“清道夫”过度活跃,加剧老年痴呆

 


小胶质细胞是大脑中的吞噬细胞,负责清除受损的神经细胞、毒性蛋白等有害物质。然而,最新研究证实,功能紊乱的小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白的同时,还会过度吞噬神经突触。这一作用会导致阿尔兹海默症等神经衰退性疾病发生和恶化。(详细

 

新研究发现:阿尔兹海默病患者大脑中存在更多细菌!

 


来自英国的研究人员使用第二代测序(NGS)检查阿尔兹海默病患者尸检大脑中的细菌。他们发现,与健康的大脑相比,阿尔兹海默症患者大脑细菌水平和菌种比例存在差异。这意味着细菌感染和大脑炎症可能在阿尔兹海默病的发生发展中具有一定作用。

 

Nature子刊:加重阿尔兹海默症和帕金森病的竟是同样的酶

 


阿尔兹海默症和帕金森病是不一样的。它们影响着大脑的不同区域,遗传和环境的危险因素也明显有区别。但是最新一篇研究却表明,这两种神经退行性疾病在生化水平上相似的地方:都会因AEP切割粘性蛋白而形成更容易聚集成团、毒性更大的片段。抑制AEP的切割能减缓病情。

 

Nature子刊:分析了4万人基因数据,科学家发现延缓AD发生的重要基因

 


来自于华盛顿大学、西奈山伊坎医学院的研究团队给4万多人做了生存分析(survival analysis,一种研究个体存活概率与时间之间的关系的分析方法),发现一个叫做PU.1 蛋白的低表达,竟然可以延缓AD的发病时间。

 

专访中国科大申勇教授:血检可诊断早期阿尔兹海默症

 


近日,来自中国科大申勇教授课题组联合多国研究小组发现了一种或能用于早期诊断阿尔兹海默症的生物标志物——BACE1,检测血液中BACE1的活性可以在早期临床阶段,即轻度认知损伤状态(MCI)预测AD的发生及发展。(详细

 

控制糖分摄入新理由——高血糖易导致阿尔兹海默病

 


高血糖症是糖尿病和肥胖的一大特征。有许多研究表明,糖尿病患者发展为阿尔兹海默病的风险更高,那么高血糖与阿尔兹海默病之间是否存在关联?近日,来自自巴斯大学和伦敦国王学院的研究发现,一种在免疫功能和胰岛素调节中起重要作用的酶在阿尔兹海默病早期会出现与高葡萄糖相关的损伤。(详细

 

被污染的大脑!证据显示“脏”空气或引发阿尔兹海默氏症

 


吸入超微颗粒污染物已被确定是一种健康风险,因为它能够引发诸如哮喘、肺癌等疾病,最近甚至还发生了引发心脏病的案例。而且,越来越多的证据表明它还能伤害大脑,加速认知老化,甚至可能增加阿尔兹海默氏症及其他痴呆症的患病几率。

 

Nature子刊:阿尔兹海默病竟是肠道微生物在作祟?

 


肠道微生物能够与大脑相互作用,形成肠-脑轴系统,并在情绪、精神和神经退行性疾病中扮演着重要角色。近日,瑞典隆德大学的一项研究表明,肠道细菌可以加速阿尔兹海默病的发展。(详细

 

Nature:阿尔兹海默症需要细分亚型来对待

 


来自于美国国立卫生研究院和英国伦敦大学神经学研究所的研究人员通过联合研究发现阿尔兹海默病亚型和大脑中不同原纤维形成的类型和之间的密切关系。(详细

 

3关于候选药物

 

阿尔兹海默症药物研发可谓“哀鸿遍野”,是研发失败率最高的疾病领域之一。

 

2002年到2012年,新药研发人员总共尝试了244种化合物,并启动了413项临床试验。最终,只有1款药物(美金刚)获批,失败率高达99.6%,远高于癌症新药的研发失败率(81%)。

 

但是,科学家们并没有停止脚步,因为患病人数庞大、有效治疗药物空缺。有数据推测,推迟五年发病,将减少三分之一的患者数量。所以,任一延缓痴呆症药物的问世,都将是生物医药领域的巨大惊喜!

 

根据一项2017年1月对所有在clinicaltrials.gov注册的临床试验的统计,截止2017年5月1日,共有105种针对阿兹海默病的在研新药处于临床试验阶段,其中处于3期的有28种药物共42项试验,处于2期的有52种药物共68项试验,处于1期的有25种药物共29项试验。

 


参照医药魔方统计数据,国外目前处于研发后期的抗AD药物共有18款,具体见下表格1。而在中国,目前在研的新药有6款,包括中药、天然产物和化药(详见表格2)。

 

表格 1

表格2


热门靶点一:β-淀粉样蛋白裂解酶(BACE)

 

在改变疾病进程的药物中,β淀粉样蛋白裂解酶(BACE)抑制剂是最常见的种类。目前共有10项验证BACE抑制剂的2期或3期临床试验正在进行中。

 

默沙东:verubecestat(MK-8931)


Verubecestat是首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂,抑制BACE1酶活性,降低β-淀粉样蛋白含量,用于治疗轻中度和前驱症状性阿尔兹海默症。针对Verubecestat临床Ⅲ期试验,默沙东启动了两个项目:EPOCH(protocol 017)和APECS(protocol 019)。

 

但是遗憾的是,2月14日,默沙东官宣布将终止阿尔兹海默症新药Verubecestat的临床Ⅲ期试验EPOCH,该项目旨在验证Verubecestat药物治疗轻中度老年痴呆的疗效,现在却被认定“几乎不可能得到一个积极的临床结果”。

 

目前,APECS项目(治疗尚未出现症状的AD高危患者)将继续进行,预计2019年2月能够得到临床数据。

 

礼来/阿斯利康:AZD3293


礼来扎根攻克阿尔兹海默症已有近30年历史。2016年,旗下被寄予厚望、靶向β-淀粉样蛋白的Solanezumab临床床Ⅲ期却最终失败,但是礼来却没有放弃AD领域的布局。礼来与阿斯利康合作,继续开发BACE抑制剂AZD3293,它正处于两项3期临床试验中。

 

热门靶点二:β-淀粉样蛋白

 

百健:aducanumab


Aducanumab是百健研发的靶向β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体,被业内人士认为最有望成功的抗AD新药,用于治疗轻度/前期的阿尔兹海默症患者。2015年8月,两项III期临床研究在全球多个国家展开。

 

AC Immune/基因泰克:crenezumab


Crenezumab是瑞士的生物技术公司ACImmune与罗氏子公司基因泰克合作开发的单克隆抗体,可以靶向不同形式的淀粉样蛋白。目前正处于临床III期阶段。

 

热门靶点三:Tau蛋白

 

艾伯维:ABBV-8E12


2017年年初,艾伯维(AbbVie)宣布针对抗体药物ABBV-8E12开展两项临床Ⅱ期试验。ABBV-8E12最早是由C2N Diagnostics研制并授权给艾伯维的,它通过特异性结合非正常折叠的Tau蛋白,达到清除纤维缠结恢复神经正常功能的目的。临床Ⅱ期试验旨在评估该抗体是否能够改善AD患者的认知能力以及进行性核上性麻痹患者的运动和协调能力。

 

AXON Neuroscience:AADvac1


AADvac1的AXONNeuroscience公司研发的首个旨在通过修饰tau蛋白治疗阿尔兹海默症及其他Tau蛋白引发疾病的疫苗。AADvac1可激发身体产生抗体来针对病变Tau蛋白。目前,该疫苗已经进入临床Ⅱ期。

 

其他在研药物

 

Neurotrope:bryostatin


Neurotrope研发的bryostatin是一种最早从海洋浮游生物中提取出来的化合物,它通过激活大脑中一种激酶PKC,保护神经细胞,并刺激神经突触生长,从而保护AD患者的大脑功能免受老年斑的损害,甚至逆转已经造成的伤害。目前,bryostatin处于临床Ⅱ期。

 

vTv Therapeutics:Azeliragon


Azeliragon是一个选择性的RAGE受体小分子抑制剂。RAGE受体表达在神经系统内的多种细胞上,包括胶质细胞,它被认为与阿兹海默病患者脑内的炎症反应和氧化压力有关。此外,RAGE还能与β淀粉样蛋白的寡聚物结合后引起对神经细胞的毒性。因此,RAGE小分子抑制剂通过降低脑内炎症反应和减少β淀粉样蛋白的毒性的双重机制发挥作用。目前,临床Ⅲ期研究正在进行中。

End



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作者:佚名
来源:生物探索