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顶尖名校博士,讲解靠谱健康知识

健康君说

“‘绝症’不绝望”这个系列是一位优秀的美国科学家,同时也是四期癌症患者的博客连载。原作者Tom Marsilje博士是菠萝的同事,翻译由诺华制药一批优秀中国科学家义务完成。

今天的文章中,Tom会向大家介绍在2017年美国癌症临床医药年会上,有关结直肠癌微卫星稳定型患者的最佳大会发言和临床研究结果。


想读英文原文,请点击文末左下角“阅读原文”,或阅读今天第二条图文。

文| Tom Marsilje
翻译| 张毅 范艺
发表时间| 2017年7月2日


首先非常非常抱歉,美国癌症临床医药年会六月初就结束了,但我的总结到现在才整理出来。去年可不是这样,我在年会一结束就把心得写好了。今年不幸的是,我正好在医院接受拯救我生命的选择性放射疗法(放射塞拴,Y90-SIRT)!


终于,在年会结束的一个月之后,我把感想写好了!



那么,在今年的美国癌症临床医药年会上,我心目中有关结直肠癌微卫星稳定型患者的最佳大会发言和临床研究结果是什么呢?


好了,坐稳了,深吸一口气。这次的获奖者是:第3002号摘要,哈哈,简单吧。再深吸一口气,念这个摘要的标题,提前打招呼,有点长噢——


癌胚抗原+CD3T细胞双抗体(CEA CD3 TCB)单独或与阿特珠单抗atezolizumab合用的新颖疗法:针对癌转移的结直肠癌患者的临床1a和 1b期的初步疗效及其安全性的研究总结


经常听到科学家和临床研究学者纳闷,为啥患者们对于临床研究觉得陌生,懵逼甚至有些小恐慌呢???这么长的一个摘要标题,估计要打印出蓝色的标题的话,我家打印机的蓝墨水都可能被用光了。你还让我怎么说呢?科学家和临床研究学者们,如果你们平常和患者也这么说话,一般患者能听懂才怪呢!这多耽误最新研究成果的普及?!


还好,有我在!


我现在来告诉大家这个第3002号摘要讲了个啥,科学原理是啥,我为啥觉得它最有希望。


讲了个啥?


这是一个被称为“RO6958688”免疫疗法的临床一期试验研究总结,这一疗法又叫 “CEA CD3 TCB”,还可以叫“RG7802”(你看,一个疗法三个名,多乱啊,患者和家属能有几个搞得清楚的??)


不过,这个疗法很新颖,招募的也是微卫星稳定型结直肠癌患者(MSS),所以大家还是要咬牙看下去。临床试验中患者们有单独疗法的,也有同时接受阿特珠单抗atezolizumab的联合治疗。阿特珠单抗是一种免疫检点抑制剂,一种针对癌细胞表面的PD-L1蛋白的抗体。这个编号为“NCT02650713”的临床试验招募的病人可不少,截至大会发表那天,一共有118位病人接受了治疗,其中有96位病人是结直肠癌微卫星稳定型患者。


在单一治疗组里,患者接受RO6958688的剂量超过60毫克,16%的患者出现百分之十以上的肿瘤缩减。而在同时接受阿特珠单抗的患者组里,患者接受的剂量依然超过60毫克,70%的患者出现百分之十以上的肿瘤缩减。


我个人以为患者癌症稳定的比例也是很重要的指标,所以使用这个标准,在单一治疗组里,45%的患者病情保持稳定,而合用治疗组的病情稳定比例高达82%。而之前我说过了,大部分结直肠癌微卫星稳定型患者,单一的免疫检查点抑制剂,如阿特珠单抗对他们一般不起作用。


这可是免疫疗法对结直肠癌微卫星稳定型患者的治疗尝试上闻所未闻的高应答率!


这可是免疫疗法对结直肠癌微卫星稳定型患者的治疗尝试上闻所未闻的高应答率!


这可是免疫疗法对结直肠癌微卫星稳定型患者的治疗尝试上闻所未闻的高应答率!


重要的事情说三遍!!!

 

为啥应答率这么高?


结直肠癌患者估计在各个群里都听说过,免疫疗法对微卫星稳定性患者效果甚微。但是我觉得太多的人把免疫疗法过于简单化,甚至和免疫检点抑制剂划为等号。


事实上,绝大多数结直肠癌微卫星稳定性患者的免疫系统在实质上被肿瘤抑制,那么又是什么药物设计的技巧使这个新颖的癌胚抗原+CD3 T细胞双抗体会有如此高的应答率呢?暴力。


双抗体”,请大家记住这个词!因为这类疗法在近期的前临床和临床研究中大放异彩,在一些研究中已经取得了突破性的成果。


抗体作为药物,已在很多类疾病中取得非常好的效果。举个例子,西妥昔单抗cetuximab (Erbitux),作为EGFR受体的抗体,是结直肠癌的一种疗法。而双抗体,顾名思义,就是有两个抗体,同时针对两种不同的蛋白。你可以把"双抗体"简单想象成双节棍,打击肿瘤君的时候,可以双棍起飞,同时打击不同的要害。


RO6958688,这个双节棍,噢不,双抗体,一头的抗体针对癌胚抗原,另一头的抗体针对T细胞上表达的CD3蛋白。大约90%的结直肠肿瘤细胞表面会表达癌胚抗原。所以这个双抗体会一头连在肿瘤细胞表面,另一头连在T细胞表面,这样就硬生生地把免疫细胞拉到肿瘤细胞家门口,然后免疫细胞(T细胞)可以毫不费力地进攻杀死肿瘤细胞。


打个比方,这个新疗法象一艘载着免疫细胞的船,冲过肿瘤细胞造成的免疫抑制浪墙,深入肿瘤细胞的阵营。卫星稳定性肿瘤有好几种办法避免免疫激活,这样粗暴的疗法可以顺利地避开很多免疫抑制机制,深入肿瘤腹地,直捣黄龙。



结直肠癌患友们应该对癌胚抗原(CEA)很熟悉。医生经常会用血检中癌胚抗原的浓度来确定肿瘤的发展阶段。所以当患友们听说这个新疗法作用于癌胚抗原,会提出两个逻辑性很强的问题。 


1. 血液里的癌胚抗原会不会干扰双抗体对病灶的癌胚抗原的结合? 


2. 很多患友血液里的癌胚抗原不高,甚至很低,双抗体会对这些人体起作用么?


这两个问题提得非常棒,我通过阅读文献,得到的答案是:


1. 这个双抗体会特异性结合癌细胞表面的癌胚抗原,不会结合血液里游离的癌胚抗原。


2. 血液里游离的和肿瘤细胞表面表达的癌胚抗原没有什么直接关联。很多时候肿瘤细胞表面存在高表达的癌胚抗原,但是它们还没有从肿瘤上游离到血液中。因此,即使是血液里的癌胚抗原浓度不高,这个疗法也有可能发挥疗效。


我对这个新疗法的安全性持观望态度。CD3表达的T细胞免疫攻击能力非常强大,而癌胚抗原虽说在肿瘤细胞表面是高表达,在有些正常组织细胞表面也有表达。基于以上两点考虑,我希望有更多的临床研究数据对这个双抗体的毒性进行衡量。


目前的临床结果显示它的安全性比我预计的要好,但也的确表明安全窗口不大,临床剂量需要有经验的医生谨慎调控。实验期间,一位患者去世,目前还在调查死因,不知是否和接受的治疗有关。还有种种其他原因导致这个临床试验目前还正在研究如何给药和给药剂量用以提高用药的安全性。


虽然对微卫星稳定性患者而言,这个新型的免疫疗法对控制肿瘤进展似乎是一道曙光,但患友们也应清醒地认识到安全性仍是目前临床的一个大问题,而且亟待解决。


许多患友们会觉得既然是免疫疗法,通过调节自身的免疫系统达到进攻/抑制肿瘤的效果,应该是没什么副作用的。可是实际情况并非如此。免疫系统功能非常复杂和强大,如果不恰当地激活它,所引起的免疫反应对身体也一样有毒副作用,有些还会特别强烈。免疫疗法绝不是什么仙丹妙药,随着越来越多的免疫疗法进入临床,人们对它们的了解越加深入,也发现它们和以前的化疗药物,靶点药物一样会出现毒副作用。


因此,免疫疗法同样要先进行小规模临床试验,对其安全性进行评估。这也是一期临床的主要目的。只有在一期临床拿到安全且有效的剂量和给药方案,才能进入二期临床(二期临床主要目的是在小型或者中型的患者群体中对疗效进行评估)。


以上就是这个新型双抗体免疫疗法RO6958688在美国癌症临床研究年会上公布的信息。毋庸置疑,RO6958688,尤其是和阿特珠单抗联用,对结直肠肿瘤中的微卫星稳定亚型的疗效非常出色。但它的安全性也需要进一步考量。 


目前,这个疗法正在美国全国范围内增加治疗中心,希望招募更多的病人。此外这个疗法还需要求证疗效的持续性,换句话说,需要监测这个疗法可以在多长时间内抑制肿瘤生长。


众所周知,肿瘤细胞是在不断地变异和进化中,会不会在治疗后,肿瘤进化出不需要癌胚抗原,或者出现新癌胚抗原,不再和双抗体结合?这个疗法会不会像靶点药物一样只能作用一段时间,然后对变异后的肿瘤失效呢?


我坚信,今后针对微卫星稳定型肿瘤的免疫抑制特性会产生更多的应对疗法。目前这个双抗体采取的应对策略就是其中之一,将来会有更多的疗法加入到进攻微卫星稳定型肿瘤的队伍里来。


综上所述,我个人认为,这是今年美国癌症临床医药年会上与结直肠癌微卫星稳定型患者相关的最好的大会发言和临床研究结果。患友们,请关注这个临床试验!让我们拭目以待,希望更多更好的针对微卫星稳定型肿瘤免疫疗法的出现!

 



健康君编辑 | miffyyz
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作者:佚名
来源:健康不是闹着玩儿